LBTC: SCA SENZA SOPRASLIVELLAMENTO ST
ACUITY: la bivalirudina è preferibile all’eparina+inibitori
di GP IIb/IIIa nelle sindromi coronariche acute?

L’inibitore della trombina bivalirudina è risultato associato con una minore incidenza di emorragie e un tasso simile di eventi ischemici, rispetto all’associazione di eparina o enoxaparina con inibitori della GP IIb/IIIa, nello studio ACUITY su pazienti con sindromi coronariche acute (SCA) non associate a sopraslivellamento del tratto ST. Ciò sembra costituire un beneficio clinico netto in favore della sola bivalirudina.

Tuttavia, l’associazione di bivalirudina e inibitore della GP IIb/IIIa non si è dimostrata superiore rispetto all’associazione eparina/enoxaparina più inibitore della GP IIb/IIIa; sia le emorragie che gli eventi ischemici sono risultati simili nei due gruppi, con un risultato quasi identico per quanto riguarda l’endpoint composito costituito dagli eventi ischemici e dalle emorragie maggiori.

G. Stone, USA

L’investigatore principale, il Dott. Gregg Stone (Columbia University Medical Center Cardiovascular Research Foundation, New York, USA), che ha presentato i dati al congresso 2006 dell’American College of Cardiology, ritiene che la monoterapia con la bivalirudina debba sostituire l’associazione eparina/enoxaparina più inibitore della GP IIb/IIIa nei pazienti con una SCA. “La monoterapia con bivalirudina può semplificare in maniera sostanziale il nostro approccio al trattamento delle SCA. Essa consente di fare a meno del monitoraggio necessario per l’eparina, evita il rischio dell’aumento degli eventi emorragici osservato con l’enoxaparina nel SYNERGY e consente di evitare anche l’infusione prolungata e l’incremento del rischio emorragico associato con gli inibitori della GP IIb/IIIa”.

Gli studi clinici complicati presentati troppo rapidamente creano confusione

P. Armstrong, Canada

Uno dei moderatori della sessione dei Late-Breaking Clinical Trials durante la quale è stato presentato lo studio ha sostenuto che i dati presentati non sono sufficiente per trarre le conclusioni riportate dagli autori. Il Dott. Paul Armstrong (University of Alberta, Edmonton, Canada) ha commentato: “Non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva dallo studio ACUITY sulla base di questa presentazione. Si tratta di uno studio molto complicato presentato in un tempo troppo breve perché l’auditorio potesse comprenderne il senso. Per modificare le attuali raccomandazioni sul trattamento delle SCA, dobbiamo prendere visione dei dati in maniera dettagliata e questo non è possibile al momento attuale”.

Una delle preoccupazioni manifestate da Armstrong riguarda il dosaggio dell’enoxaparina utilizzato nello studio. “Questo studio soffre del medesimo problema dello studio OASIS-5. L’enoxaparina è stata utilizzata al dosaggio standard, ma ora è noto che questo può provocare un aumento degli episodi emorragici nei pazienti con una clearance della creatinina ridotta. È necessario valutare con attenzione i dati relativi a questi pazienti, anche riguardo a questo aspetto. È la prima volta che qualcuno al di fuori degli autori dello studio prende visione dei dati, ma mancano troppe informazioni in questo stadio per poter concludere che la monoterapia con bivalirudina sia realmente la strategia migliore”.

Il Dott. Stone ha risposto che i dati vanno certamente riguardati, ma ha escluso un problema di interazione con la clearance della creatinina. “Non abbiamo individuato nessun sottogruppo che non abbia beneficiato dalla monoterapia con bivalirudina. L’unico sottogruppo in qualche misura differente è stato quello che ha utilizzato il clopidogrel, il che suggerisce che – se il paziente viene pretrattato con il clopidogrel – i risultati sono ancora migliori” ha affermato Stone.

Altri hanno sostenuto di voler prendere visione dei dati relativi al gruppo in eparina non frazionata e al gruppo in enoxaparina separatamente, prima di prendere qualunque decisione circa la pratica clinica. Il Dott. Dan Simon (Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA) ha commentato: “Il punto principale è che è stato utilizzato un gruppo di controllo che assumeva un mix di terapie diverse. Dopo il SINERGY, io non uso più l’enoxaparina nei pazienti con SCA, visti l’assenza di un beneficio ulteriore e l’aumento del tasso di emorragie in quello studio. Ancora, questi pazienti vengono sottoposti rapidamente alla coronarografia, e ciò richiede almeno due dosi di enoxaparina per raggiungere la massima efficacia terapeutica; può non esserci tempo sufficiente per fare questo. Vorrei sapere come la bivalirudina si confronta con l’eparina non frazionata, senza includere i pazienti in enoxaparina”.

Possiamo semplificare e migliorare il trattamento?
Introducendo la sua presentazione, il Dott. Stone ha spiegato che i pazienti con SCA hanno un rischio significativo di morte e infarto miocardico. Molti pazienti vengono sottoposti alla coronarografia – e quindi spesso anche a una procedura di rivascolarizzazione – entro le prime 24 ore; questa tipologia di pazienti viene sottoposto a un regime farmacologico intensivo già al momento dell’arrivo in ospedale. Questo include l’aspirina, il clopidogrel, la UFH o l’eparina a basso peso molecolare e gli inibitori di GP IIb/IIIa, al fine di stabilizzare la placca instabile. Tali farmaci, tuttavia, si associano a un elevato rischio di complicanze emorragiche e il tasso di eventi ischemici avversi resta comunque inaccettabilmente elevato, ha detto Stone.

Lo studio ACUITY è stato ideato per verificare se l’utilizzo della bivalirudina al posto della UFH o dell’eparina a basso peso molecolare migliori la prognosi. Questo studio ha anche valutato se l’utilizzo della bivalirudin elimini il bisogno dell’utilizzo di routine degli inibitori di GP IIb/IIIa o se l’associazione di bivalirudina e inibitori di GP IIb/IIIa migliori la prognosi ulteriormente.

L’ACUITY ha coinvolto 13.819 pazienti con SCA a rischio elevato o moderato, tutti sottoposti a coronarografia entro 72 ore; se indicata, veniva eseguita una procedura di rivascolarizzazione percutanea o chirurgica. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti tre bracci: UFH o enoxaparina più utilizzo di routine di un inibitore di GP IIb/IIIa; bivalirudina più utilizzo di routine di un inibitore di GP IIb/IIIa; sola bivalirudina, con un inibitore di GP IIb/IIIa solo in caso di necessità (in questo gruppo, circa il 7% dei pazienti ha ricevuto in realtà un inibitore di GP IIb/IIIa).

Nel gruppo in UFH/enoxaparina + inibitore di GP IIb/IIIa, la scelta sul tipo di farmaco è stata lasciata al giudizio dei ricercatori; circa la metà ha utilizzato la UFH e l’altra metà ha utilizzato l’enoxaparina. È stato raccomandato il clopidogrel, ma la scelta del dosaggio e del timing della sua somministrazione è stata lasciata ai ricercatori. Il 60% dei pazienti è stato trattato con il clopidogrel: il 30% lo assumeva già, al 20% dei pazienti era stato già dato prima della randomizzazione e il 10% lo assumeva prima di entrare in sala di emodinamica.

Una seconda parte dello studio ha comportato una randomizzazione 2x2 nei gruppi che ricevevano di routine l’inibitore di GP IIb/IIIa per verificare se è meglio iniziare tale farmaco precocemente (al momento della presentazione clinica) o successivamente (appena prima che il paziente entri in sala di emodinamica). Dei pazienti trattati con un inibitore di GP IIb/IIIa sin dall’inizio, i due terzi hanno ricevuto l’eptifibatide e un terzo ha ricevuto il tirofiban. Di quelli trattati con un inibitore di GP IIb/IIIa in sala di emodinamica, il 60% ha ricevuto l’eptifibatide e il 40% ha ricevuto l’abciximab. I risultati di questa parte dello studio verranno riportati in una presentazione distinta.

Per la parte principale dello studio, l’endpoint primario era composito, costituito da morte, infarto miocardico, rivascolarizzazione non pianificata per ischemia ed emorragie maggiori a 30 giorni.

Lo studio ACUITY ha previsto una propria definizione di emorragia maggiore, che ha compreso: l’emorragia endocranica, l’emorragia endo-oculare, l’emorragia del sito di accesso del cateterismo, tale da comportare l’intervento chirurgico, un ematoma superiore ai 5 cm di diametro, una riduzione della concentrazione di emoglobina superiore ai 4 g/dl senza un’evidente fonte di sanguinamento, una riduzione della concentrazione di emoglobina superiore ai 3 g/dl con un’evidente fonte di sanguinamento, il reintervento per emorragia e l’utilizzo di un qualunque prodotto per trasfusione.

I risultati sono stati presentati per ciascun braccio in bivalirudina separatamente e ciascun braccio in bivalirudina è stato quindi confrontato con il braccio UFH/enoxaparina.

Quando la sola bivalirudina è stata confrontata con l’associazione eparina/ enoxaparina più un inibitore di GP IIb/IIIa, è stato rilevato un lieve, ma non significativo, incremento degli eventi ischemici; questo risultato ricade nell’ambito dei livelli pre-specificati di non inferiorità. Tuttavia, il gruppo in bivalirudina ha presentato un tasso significativamente inferiore di emorragie.

Il braccio in associazione non va meglio
Nel confronto fra UFH/enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa e bivalirudina più inibitore di GP IIb/IIIa, il vantaggio della bivalirudina per quanto riguarda le emorragie scompare; l’endpoint composito primario è risultato quasi identico nei due bracci. Di conseguenza, lo studio ha fallito nel dimostrare la superiorità della bivalirudina + inibitore di GP IIb/IIIa.

Carolina Ierardi