RIDUZIONE DEGLI EVENTI CARDIOVASCOLARI
HOPE-2 e NORVIT: nessun beneficio CV a seguito
della riduzione dell’omocisteina con acido folico
e vitamine del gruppo B

Due nuovi studi stroncano l’idea che la riduzione di elevati livelli di omocisteinemia mediante acido folico e vitamine del gruppo B possa ridurre gli eventi cardiovascolari

Alcuni dei medesimi ricercatori che hanno fornito le evidenze scientifiche che depongono contro un beneficio cardiovascolare della vitamina E nello studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), con il secondo studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-2), discusso all’ACC 2006, hanno presentato i dati che documentano l’assenza di un effetto dei supplementi di vitamina B e di acido folico per la prevenzione degli eventi cardiovascolari.

E. Lonn, Norvegia

“Dal momento che l’endpoint primario dello studio è neutrale, penso che dobbiamo concludere che i supplementi di acido folico e di vitamina B6 e B12 ad alto dosaggio non riducono gli eventi cardiovascolari maggiori in una popolazione ad alto rischio con una vasculopatia accertata” ha sostenuto la Dott.ssa Eva Lonn (Hamilton General Hospital, Hamilton, Ontario, Canada) durante la conferenza stampa tenuta in occasione della presentazione dello studio HOPE-2.

“Anche se i risultati sono neutrali” ha aggiunto la Lonn, “ penso che siano importanti, dal momento che ci spingono ad aumentare i nostri sforzi diretti a implementare la prevenzione secondaria in maniera adeguata, con l’attenzione diretta a ciò che si è dimostrato efficace. In particolare, uno stile di vita sano con un sufficiente apporto di frutta e verdura, la pratica di esercizio fisico e, per quelli che hanno già presentato un evento, farmaci come aspirina, statine, beta-bloccanti e ACE-inibitori”.

Un secondo studio, il Norwegian Vitamin Trial (NORVIT), anch’esso presentato durante i Late Breaking Clinical Trials dell’ACC 2006, ha documentato l’assenza di un beneficio dell’acido folico e delle vitamine di gruppo B nei pazienti che hanno iniziato la terapia entro 7 giorni dall’IM nella prevenzione delle recidive di eventi. I ricercatori, e l’autore principale, il Dott. Kaare H. Bønaa (University of Tromsø, Tromsø, Norvegia), hanno riferito un aumento degli eventi con l’associazione di acido folico e di vitamina B₁₂ e B₆.

Entrambi questi studi sono stati pubblicati online il 12 marzo 2006 sul New England Journal of Medicine, in coincidenza con la presentazione dell’HOPE-2 al congresso ACC.

Nessuna speranza per l’ipotesi dell’omocisteina?
Gli autori dello studio HOPE-2 ricordano come dati osservazionali abbiano suggerito che elevati livelli di omocisteina costituiscono un fattore di rischio per le patologie cardiovascolari; a sostegno di ciò, esistono anche dati sperimentali, che indicano che l’omocisteina causa stress ossidativo, danneggia l’endotelio e aumenta la trombogenicità. Si tratta di un’osservazione importante, “dal momento che tali incrementi sono frequenti e possono essere facilmente corretti con un trattamento sicuro e poco costoso”. Ma queste speranze sono state ridimensionate già dallo studio Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP), che ha fallito nel suo intento di documentare un beneficio a seguito del trattamento con vitamine di pazienti con una storia di ictus.

L’HOPE-2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha incluso 5522 pazienti di età >/=59 anni, con una storia di vasculopatia – coronarica, cerebrale o periferica – o con diabete mellito e almeno un altro fattore di rischio. Questi pazienti sono stati reclutati sia in Paesi come Stati Uniti e Canada in cui l’aggiunta di folati ai cibi è obbligatoria – circa 70% della popolazione studiata – sia da paesi in cui così non è, soprattutto Brasile, Europa Occidentale e Slovacchia.

I pazienti sono stati randomizzati a una compressa di associazione, che conteneva 2,5 mg di acido folico, 50 mg di vitamina B6 e 1 mg di vitamin B12, o al placebo, da assumersi quotidianamente per una media di 5 anni. L’endpoint primario era composito, costituito da morte per cause CV, IM e ictus.

I livelli medi di omocisteina sono risultati ridotti di 2,4 mcmol/l (0,3 mg/l) nei soggetti assegnati al trattamento attivo, con un lieve incremento invece nel gruppo di controllo (0,8 mcmol/l). Nonostante l’efficace riduzione dei livelli di omocisteina, non è stato osservato nessun effetto significativo sugli eventi compresi nell’endpoint primario.

Non è stato osservato nessun beneficio nelle componenti dell’endpoint primario, con la sola eccezione dell’ictus, per il quale è stata documentata una riduzione del rischio assoluto dell’1,3% e una riduzione del rischio relativo del 24% con il trattamento attivo. Tuttavia, nella discussione, gli autori dello studio HOPE-2 concludono che – dal momento che non è stato osservato alcun effetto sugli attacchi ischemici transitori e un effetto del genere non è stato rilevato in nessun altro studio – si tratta di una sovrastima dell’effetto reale o di un risultato falso legato al caso.

Gli autori hanno anche riportato un aumento del numero dei pazienti ricoverati per angina instabile nel gruppo assegnato al trattamento attivo.

Non sono state rilevate differenze per quanto riguarda gli eventi in nessuno dei sottogruppi, sia in rapporto al paese di provenienza (paesi con supplementi di folati negli alimenti oppure no), sia in rapporto ai livelli basali di omocisteinemia.

“Pensiamo che l’effetto sull’ictus vada ulteriormente valutato e studiato; sono in corso diversi studi e saranno interessanti soprattutto i risultati degli studi condotti in Paesi in cui gli alimenti non contengono supplementi di folati” ha aggiunto la Dott.ssa Lonn. Che ha concluso: “Penso che avremo la risposta fra pochi anni. Abbiamo già la maggior parte dei pezzi di questo puzzle”.

NORVIT: l’omocisteina come testimone innocente
Il NORVIT, studio pubblicato sul medesimo numero del NEJM, ha esplorato il ruolo delle vitamine del gruppo B e dell’acido folico in termini di riduzione delle recidive di eventi nell’immediato post-infarto. Il NORVIT, i cui risultati sono stati presentati all’ultimo congresso della European Society of Cardiology, ha arruolato 3749 uomini e donne con un IM nei 7 giorni precedenti la randomizzazione. Essi sono stati randomizzati con un disegno fattoriale 2X2 a uno dei seguenti 4 regimi quotidiani: 0,8 mg di acido folico, 0,4 mg di vitamina B12, 40 mg di vitamina B6, placebo. L’endpoint primario era composito, costituito da recidiva di IM, ictus e morte improvvisa attribuita a una coronaropatia.

Nell’arco del follow-up mediano di 40 mesi, i livelli di omocisteina sono risultati ridotti dalla combinazione di acido folico e vitamina B12 del 27%. Tuttavia, questa riduzione non si è tradotta in un effetto sull’endpoint primario. La sola vitamina B6 non ha un grande effetto sui livelli di omocisteina. L’associazione di acido folico con entrambe le vitamine del gruppo B ha ridotto i livelli di omocisteina, ma non l’endpoint primario. Infatti, hanno notato gli autori: “Contrariamente all’atteso, è stato riscontrato un trend verso un aumento del tasso di eventi nei pazienti trattati con le vitamine del gruppo B, in particolare con l’associazione di acido folico, vitamin B6, and vitamin B12”.

“In sintesi, lo studio NORVIT ha dimostrato che l’acido folico, con o senza alti dosaggi di vitamina B6, non riduce il rischio di recidive di malattia cardiovascolare e di morte dopo un infarto miocardico acuto” hanno concluso il Dott. Bønaa e colleghi. “Tale trattamento può perfino risultare pericoloso dopo un infarto miocardico o l’impianto di uno stent coronarico e non deve quindi essere raccomandato”.

“L’ipotesi dell’omocisteina è finita,” ha sostenuto il Dott. Bønaa. “L’omocisteina non è un fattore di rischio causale, è semplicemente un testimone innocente”.

Una conclusione chiara
Nell’editoriale di accompagnamento, il Dott. Joseph Loscalzo scrive che la consistenza dei risultati dell’HOPE-2, del NORVIT e del VISP in tre popolazioni simili, sebbene non identiche, “porta all’indubbia conclusione che l’utilizzo dell’acido folico e della vitamina B12 (con o senza l’aggiunta della vitamina B6) non comporta alcun beneficio clinico nei pazienti con una vasculopatia nota”.

“La semplicistica e scorretta idea che l’acido folico possa ridurre i livelli di omocisteinemia e per questo ridurre il rischio di aterosclerosi in maniera efficace può costituire la conseguenza del fraintendimento e della eccessiva semplificazione di una via metabolica complessa” ha scritto Loscalzo. “Saranno necessari studi ulteriore sui rapporti fra gli intermedi di queste vie metaboliche e la loro associazione con i mediatori dei processi aterotrombotici. Nel frattempo, dobbiamo prendere in considerazione modalità alternative per la riduzione delle concentrazioni di omocisteina, forse con nuovi metodi per favorire la conversione dell’omocisteina in cistina a livello epatico o per aumentare l’escrezione urinaria di questo aminoacido”.

Philip Durando

Bibliografia di riferimento

• The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006;DOI:10.1056/NEJMoa060900. Online: http://www.nejm.org.
• Bønaa KH, Njølstad I, Ueland PM, et al, for the NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;DOI:10.1056/NEJMoa055227. Online: http://www.nejm.org.
• Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death. The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-575.
• Loscalzo J. Homocysteine trials – Clear outcomes for complex reasons. N Engl J Med 2006;DOI:10.1056/NEJMe068060. Available at: http://www.nejm.org.