UN'IPOTESI ANCHE PER LO SCOMPENSO
Infiammazione sistemica: un affare di cuore
Simonetta Baraldo
Prof. Roberto Ferrari |
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Nel corso del convegno patavino sulla BPCO, il Prof. Roberto Ferrari, del Dipartimento di Medicina clinica e sperimentale, Sezione di Cardiologia, dell’Università di Ferrara, ha illustrato come la patogenesi dello scompenso cardiaco, considerato inizialmente un puro disordine emodinamico, sia stata più recentemente associata ad una “ipotesi immunologica-infiammatoria”.
Questa ipotesi è stata formulata a partire dalle osservazioni secondo la quale in questa malattia sono presenti linfociti autoreattivi e autoanticorpi, ma soprattutto di citochine pro-infiammatorie quali IL-1, IL-6 , IFN g e TNFa. Soprattutto quest’ultima citochina sembra avere un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’insufficienza cardiaca.
Mentre il legame tra TNFa e scompenso cardiaco è relativamente recente, molto più consolidato − ha ricordato il Prof. Ferrari − è quello tra TNFa e cachessia, tanto che questa citochina era stata identificata inizialmente come un mediatore della cachessia indotta da lipopolisaccaride e le era stato dato il nome di cachessina. Le prove di un coinvolgimento del TNFanella patogenesi dello scompenso derivano sia da esperimenti su topi transgenici che hanno dimostrato come l’iperespressione di TNFadetermini un fenotipo del tutto sovrapponibile a quello dello scompenso cardiaco, sia da studi su pazienti con insufficienza cardiaca che hanno livelli elevati di TNFa nelle biopsie e nel plasma.
Il TNFa è una molecola complessa che svolge la sua azione attraverso due recettori: il recettore di tipo I e il recettore di tipo II. Queste molecole, dopo attivazione col ligando, subiscono un clivaggio del dominio extracellulare, e si trasformano in molecole solubili. Il significato funzionale di questo meccanismo è poco chiaro: potrebbe infatti rappresentare sia un tentativo di inibire il segnale, sia un modo di creare una riserva di TNFa, da sfruttare qualora le condizioni lo richiedessero.
Quando i livelli di TNFa sono staticorrelati con i vari stadi della classificazione funzionale NYHA, si è visto che nella classe IV, cioè nei pazienti con scompenso conclamato, le concentrazioni plasmatiche di TNFa e dei suoi recettori, in particolar modo di quello di tipo II, sono aumentate.
Nelle biopsie si ha invece un aumento del ligando, ma una diminuzione dell’espressione dei recettori, perché questi diventano solubili dopo il legame con il TNFa. Vi sono ancora molte incertezze riguardo all’origine e agli stimoli necessari per incrementare la sintesi di TNFa nel cuore scompensato.
Un’ipotesi prevede che lo stress emodinamico sia il fattore principale in grado di regolare la produzione di TNFa. Infatti è stato dimostrato che applicando un carico alle fibre cardiache si ha un aumento della produzione di TNFa, mentre se si diminuisce il carico (per esempio applicando una pompa o cuore artificiale) i livelli di TNFa diminuiscono di conseguenza.
Più recentemente è stata avanzata un’ipotesi patogenetica di origine infiammatoria, per cui da una congestione venosa mesenterica si avrebbe liberazione di endotossine e aumento dei livelli di LPS, con conseguente attivazione del recettore CD14 sui monociti. Questi eventi porterebbero ad un aumento dei livelli del recettore solubile CD14 e della produzione di TNFa.
Vi è infine una terza ipotesi, che prevede un’attivazione del TNFa non soltanto nel cuore ma in diversi organi, tra cui il muscolo scheletrico. Questa ipotesi si basa sull’osservazione che tra i ratti trattati con monocrotalina, alcuni sviluppano un’ipertrofia ventricolare compensativa, mentre quelli che non riescono a compensare sviluppano scompenso cardiaco conclamato. Quest’ultimo gruppo ha livelli aumentati di TNFa nel cuore, nel sangue e nei muscoli periferici, che si accompagnano ad un’accelerazione dei fenomeni di apoptosi dei miociti, delle cellule endoteliali e delle cellule del muscolo scheletrico. Sebbene non siano ancora noti i meccanismi che portano all’attivazione del TNFa, sappiamo per certo che questa citochina, una volta attivata, può agire sia sul cuore (promuovendo il rimodellamento del miocardio attraverso ipertrofia dei miociti, apoptosi e fibrosi), sia sull’endotelio (promuovendo l’apoptosi delle cellule endoteliali e lo stress ossidativo), sia sui muscoli scheletrici (attraverso l’apoptosi delle cellule muscolari ed una perturbazione dei processi metabolici e catabolici).
Non sorprende quindi, ha ribadito il Prof. Ferrari, che le concentrazioni plasmatiche del recettore di tipo II del TNFa siano correlate non solo con la gravità dell’insufficienza cardiaca ma anche con la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca, tanto che livelli elevati di questo recettore sono un’indicazione importante nella valutazione dei pazienti da sottoporre a trapianto cardiaco.
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