[A13] PATHOGENESIS OF COPD: FROM GENE TO PHENOTYPE.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva: dalla genetica alla clinica
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una delle principali emergenze sanitarie in campo respiratorio. Infatti la prevalenza di questa malattia, la cui causa principale è il fumo di sigaretta, è in continuo aumento sia nel mondo occidentale sia nei paesi in via di sviluppo. I farmaci attualmente disponibili, anche se sono in grado di alleviare i sintomi, sono però incapaci di rallentare il declino della funzionalità respiratoria nei pazienti con BPCO. È quindi di fondamentale importanza chiarire i meccanismi che determinano l’insorgenza della BPCO e che la fanno progredire verso l’insufficienza respiratoria proprio per sviluppare terapie più efficaci che possano dare finalmente una speranza a questi pazienti.
L’American Thoracic Society ha celebrato il 100° anniversario dalla sua fondazione facendo il punto sugli studi più importanti che nell’ultimo secolo hanno rivoluzionato le nostre conoscenze sulla patogenesi della BPCO. Ma soprattutto ha cercato di identificare le linee di ricerca più innovative, con la speranza che nell’immediato futuro questi studi riescano ad individuare le alterazioni cellulari e molecolari alla base della BPCO, permettendo poi di sviluppare strategie terapeutiche più mirate.
| Risultati particolarmente incoraggianti in questa prospettiva sono stati presentati, nella sessione Pathogenesis of COPD: from gene to phenotype, dal gruppo del Prof. Steven D. Shapiro, dell’Harvard Medical School di Boston (USA). Numerosi studi in passato avevano ipotizzato che i linfociti T CD8+ fossero cellule fondamentali nella patogenesi della BPCO. Infatti i linfociti CD8+, non soltanto sono aumentati di numero nel polmone dei pazienti con BPCO, sia nelle vie aeree che nelle pareti alveolari, ma sono anche correlati al declino della funzionalità respiratoria. Tuttavia non vi era alcuna prova |
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Prof. S.D. Shapiro |
diretta che i linfociti CD8+ potessero causare direttamente i danni polmonari che si osservano nella BPCO, o non rappresentassero piuttosto un meccanismo di difesa messo in atto dall’organismo per difendersi dagli effetti nocivi del fumo di sigaretta. Questo gruppo di ricercatori ha sviluppato un modello sperimentale “utilizzando topi che mancano completamente della capacità di produrre linfociti CD8+” e li hanno “confrontati con topi che hanno normali risposte CD8+”. Quando i due gruppi di topi sono stati esposti al fumo di sigaretta, “i topi con normali risposte CD8+ sviluppavano tutte le caratteristiche della BPCO” cadetto il Prof. Shapiro, e in particolare sviluppavano sia una risposta infiammatoria costituita da macrofagi, neutrofili e linfociti che enfisema polmonare. “Al contrario” ha concluso il Prof. Shapiro, “i topi privi di linfociti CD8+ non sviluppano né infiammazione né enfisema, suggerendo che i linfociti CD8 sono necessari per determinare i danni polmonari associati alla BPCO e stimolando la ricerca di nuove strategie antinfiammatorie mirate a ridurre queste cellule in modo specifico”.
Un ruolo particolarmente importante è stato riconosciuto agli studi di genetica volti ad identificare quei fattori di suscettibilità individuale per cui, a parità di sigarette fumate, alcuni fumatori sviluppano BPCO mentre altri fumatori sembrano essere resistenti all’effetto nocivo del fumo di sigaretta . Tra questi fattori che conferiscono suscettibilità, uno studio condotto presso l’Università di Groningen (Olanda) dal Prof. Cleo C. van Diemen et al., ha analizzato l’importanza di alcune varianti genetiche (polimorfismi) del gene ADAM-33, “un gene fondamentale nella patogenesi dell’asma bronchiale, ma che potrebbe essere implicato anche in altre malattie ostruttive croniche come la BPCO”. E in effetti i ricercatori che hanno condotto questo studio hanno dimostrato “che alcune varianti del gene di ADAM 33 sono più frequenti tra i fumatori con BPCO rispetto ai fumatori che non sviluppano la malattia”. Sulla base di questi risultati il gruppo del Prof.van Diemenha “ipotizzato che tali varianti di ADAM-33 potrebbero rappresentare un fattore di rischio per la comparsa di BPCO” e ha suggerito di intensificare gli studi su questo gene. “Infatti, ha concluso il Prof.van Diemen, “se questi studi riuscissero a determinare quali sono i fattori di suscettibilità individuale, sarebbe possibile identificare precocemente i fumatori che sono più a rischio di sviluppare BPCO”.
Uno degli aspetti più importanti della BPCO è che si tratta di una malattia estremamente eterogenea, per cui le manifestazioni cliniche possono essere molto diverse da paziente a paziente. È noto che nel polmone dei pazienti con BPCO sono presenti diverse entità patologiche che possono interessare la vie aeree centrali (bronchite cronica), le vie aeree periferiche (bronchiolite) e gli alveoli polmonari (enfisema polmonare). In particolare, nell’enfisema polmonare si ha la distruzione delle pareti alveolari dove avvengono gli scambi gassosi, impedendo il trasporto di ossigeno al sangue. Questo processo di distruzione può avvenire con due modalità diverse: l’enfisema centrolobulare localizzato prevalentemente agli apici polmonari e l’enfisema panlobulare che ha invece una prevalente localizzazione alle basi del polmone. Questa diversa distribuzione dell’enfisema (apicale o basale) è stata evidenziata dall’ analisi delle scansioni TAC in un’ampia casistica di pazienti che sono stati reclutati per lo studio NETT, il più ampio studio multicentrico condotto negli Stati Uniti per caratterizzare i pazienti con enfisema. La Dott.ssa Dawn L. DeMeo (Brigham and Women’s Hospital, Boston USA) ha presentato i risultati dell’analisi genetica condotta in questi pazienti. “Ricerca” ha detto la Dott.ssa DeMeo, “che ha dimostrato che alcuni geni sono associati ad un a prevalente localizzazione dell’enfisema agli apici (GSTP1, serpine 2, MMP-1 e TGF-alfa1) , mentre altri geni sono associati ad una prevalente localizzazione dell’enfisema alle basi del polmone (EPHX1, RAI3 e LTBP4)”. Gli autori hanno quindi concluso che “la localizzazione prevalentemente apicale o prevalentemente basale dell’enfisema potrebbe essere influenzata da geni diversi, una distinzione che bisogna sempre aver presente nel progettare degli studi di genetica della BPCO”.
| Conclusioni simili sull’ importanza di definire bene il fenotipo clinico della BPCO sono arrivate anche da un lavoro condotto dal gruppo del Prof. Bartolome R. Celli, della Boston University (USA). “Abbiamo applicato le più recenti tecniche di proteomica per analizzare il profilo di espressione di numerose proteine nel siero dei pazienti con BPCO” ha detto il Prof. Celli, “al fine di identificare dei |
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Prof. B.R. Celli |
marcatori utili per seguire il decorso clinico di questi pazienti”. Lo studio ha rivelato che i livelli di alcune proteine sono aumentati nel siero di pazienti con BPCO e ha poi correlato questi marcatori con diversi parametri che riflettono l’andamento clinico della malattia. In particolare, aha detto il Prof. Celli, “è stata analizzata la correlazione tra questi i parametri biochimici e i valori di FEV1 (%), di DLCO, sulla distanza percorsa col test del cammino, sull’indice BODE e sulla frequenza di riacutizzazioni”. Gli autori hanno sottolineato che gli specifici marcatori biochimici analizzati hanno effetti diversi su parametri clinici diversi, evidenziando quindi come sia sempre importante l’eterogeneità della BPCO.
Simonetta Baraldo
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