LATE-BREAKING CLINICAL TRIALS
ASSENT-4, risultati a 90 giorni: tante le cose imparate

I risultati a 90 giorni (endpoint primario) dello studio ASSENT-4, che ha confrontato gli interventi coronarici percutanei (PCI) preceduti dalla somministrazione di un trombolitico (TNK) a pieno dosaggio versusgli interventi percutanei da soli, mostrano ancora degli outcome peggiori nel gruppo trattato con TNK, ma la differenza di mortalità tra i due bracci non è più significativa.
Inoltre, l’analisi di un sottogruppo ha mostrato come i soggetti randomizzati in ambulanza andassero meglio di quelli randomizzati in ospedale, e coloro a cui il TNK era stato somministrato in ambulanza presentassero effettivamente la mortalità inferiore dell’intero studio, evidenziando ancora una volta l’importanza della precocità dell’intervento terapeutico nell’IMA.

Frans Van de Werf, Belgio

I ricercatori dell’ASSENT-4, guidati dai Dott. Frans Van de Werf (Università di Lovanio, Belgio) e Allan Ross (George Washington University, Washington, DC, USA), avevano programmato la randomizzazione di 4000 soggetti per le due strategie, ma lo studio è stato interrotto nel luglio di quest’anno, dopo l’arruolamento di 1667 pazienti, a causa di un tasso di mortalità significativamente maggiore nel braccio “PCI preceduta da TNK”.
Van de Werf e Ross hanno presentato i risultati a 90 giorni durante le Scientific Sessions dell’American Heart Association 2005. L’endpoint primario, composto dalla mortalità e dagli episodi di scompenso cardiaco e shock cardiogeno, ha mostrato ancora un ampio e significativo aumento nel braccio combinato, ma ora nessuno dei componenti dell’end-point, presi singolarmente, presentava differenze significative.

Van de Werf ha osservato che “nel braccio combinato erano aumentate anche le recidive di IMA e le procedure di rivascolarizzazione dei vasi target (TVR)”, evidenziando la differenza "nettamente significativa degli ictus tra le due strategie”. Ha inoltre dichiarato che “l’incidenza degli ictus nel braccio TNK” era in “linea con gli studi precedenti sul TNK”, ma che sorprendeva il fatto si fosse verificato un solo ictus nel braccio PCI.

Ross ha presentato i dati relativi ai risultati sulla modificazione della mortalità dal momento dell’interruzione dello studio ai risultati a 90 giorni. La differenza di mortalità tra i due gruppi si è ridotta, divenendo non significativa con la disponibilità dei nuovi dati.

Ross ha presentato anche le analisi di sottogruppo, mostrando come i soggetti che erano stati randomizzati in ambulanza hanno ricevuto il trattamento con TNK o PCI più rapidamente di quelli randomizzati negli ospedali dove si eseguiva o meno la PCI, e che si ciò si traduceva in un tasso di mortalità inferiore.

Ross ha evidenziato che la mortalità più bassa dell’intero studio è quella relativa ai soggetti randomizzati in ambulanza, e assegnati al gruppo TNK più PCI.
Ha osservato che anche i dati di pervietà del TIMI-3 incoraggiano il trattamento in ambulanza. Il tasso di pervietà pre-PCI del TIMI-3 nell’intero gruppo TNK, riferito in precedenza, era del 43,5%, un valore molto basso che tuttavia saliva al 55% nei soggetti trattati in ambulanza, mostrando ancora una volta i vantaggi di un trattamento tempestivo.

Ross ha concluso affermando che non è importante solo il regime riperfusionale utilizzato, ma anche il tempo e il luogo dell’arruolamento. Van de Werf ha commentato: "Sembra esservi un beneficio a favore dell’associazione TNK + PCI, se somministrato in ambulanza", e ha aggiunto: "La decisione di interrompere lo studio era corretta, in quel momento, ma se ripetessimo il trial ora inseriremmo un maggior numero di ambulanze".

Insegnamenti
Ross e Van de Werf hanno nuovamente evidenziato i bassi tempi di trasferimento dello studio, affermando che si aspettavano che il periodo trascorso tra TNK e PCI sarebbe stato molto più lungo dei 97 minuti rilevati nel trial.

Van de Werf ha dichiarato: "Il trattamento anticipato con terapia litica ha maggiori probabilità di risultare vantaggioso quando il tempo trascorso prima della PCI è piuttosto lungo. Se ripetessimo lo studio ora, non permetteremmo l’inclusione di soggetti sottoposti a PCI così velocemente".

Dose subottimale di eparina

È stata inoltre ridiscussa la possibilità di aver utilizzato un dosaggio subottimale di eparina. Nello studio è stata somministrata una dose bolo di eparina (lievemente inferiore nel gruppo TNK rispetto a quello PCI: 60 vs 70 U/kg), non somministrandola in infusione nel timore di emorragie. Ross ha osservato: "È chiarissimo che i pazienti non abbiano ricevuto la massima dose possibile di eparina, perché si voleva evitare un sanguinamento eccessivo, riscontrato in studi precedenti che avevano utilizzato dosi piene del trattamento litico e di eparina. Se ripetessimo questo studio, dovremmo prestare maggiore attenzione alla dose di eparina".

Il Dott. Paul Armstrong (University of Alberta, Edmonton, USA), anch’egli membro dello steering committee dell’ASSENT-4, ha osservato come un’altra analisi di sottogruppo abbia mostrato che il gruppo TNK aveva avuto degli outcome peggiori solamente nei soggetti che erano poi stati trattati con l’applicazione di uno stent. “In questo studio, il vantaggio della PCI primaria da sola è stato osservato solamente nei pazienti sottoposti a stenting, non in quelli trattati mediante angioplastica”. Ha suggerito che tale dato potrebbe essere il risultato del posizionamento di uno stent in un ambiente protrombotico, determinato da un’insufficiente terapia antiaggregante/antitrombotica.

Armstrong ha affermato: "Sembra evidente l’esistenza di un’intersezione tra tipo di cure e luogo nel quale queste vengono fornite, dal momento che i risultati relativi alle tre aree nelle quali i pazienti sono entrati nello studio sono notevolmente diversi". Ha aggiunto: "Da questo trial abbiamo tratto un’infinità di lezioni, la più importante delle quali sembra il fatto che il tempo è l’aspetto più importante: indipendentemente dal trattamento effettuato, occorre effettuarlo tempestivamente".

Ha detto che gli autori dell’ASSENT vorrebbero effettuare un altro studio facendo tesoro di quanto appreso nel corso di quello attuale, e che non ritiene che la strategia della PCI facilitata con un trattamento litico a dosaggio pieno sia tramontata del tutto. "Esistono molti caveat, ma anche molte possibilità", ha commentato.

Ancora in corso il “Transfer AMI”
In una sessione separata sulla PCI facilitata, nel corso del meeting dell’AHA, il Dott. Magnus Ohman (University of North Carolina, Chapel Hill, USA) ha osservato come un altro studio con TNK a pieno dosaggio sia ancora in corso. Lo studio “Transfer AMI” è un trial canadese simile all’ASSENT-4, ma con tempi di trasferimento tra trattamento litico e PCI più prolungati. "Questo studio ha randomizzato alcune centinaia di pazienti e non è ancora stato interrotto, per cui l’ASSENT-4 potrebbe rivelarsi un caso a sé", ha commentato Ohman. Ha aggiunto che i dati delle ambulanze dell’ASSENT-4 erano relativi a un piccolo sottogruppo, ma “estremamente stimolanti”, osservando come uno studio europeo (il CAPTIM) avesse fornito risultati simili.

Ha anche detto che “lo studio che tutti quanti stiamo attendendo” è il FINESSE, il quale sta valutando i regimi di PCI facilitata con metà dose di reteplase più abciximab o abciximab da solo versus PCI primaria da sola. Ma i risultati saranno disponibili solamente nel. Ohman ha affermato di ritenere che la strategia della terapia litica a dosaggio dimezzato possa essere un’opzione migliore per l’angioplastica facilitata. "L’utilizzo dei farmaci litici a pieno dosaggio sembra limitare eccessivamente le nostre possibilità, in termini di aumento del dosaggio della terapia antitrombotica e antiaggregante". Tuttavia, ha aggiunto: "La chiave per migliorare il trattamento dell’IMA consiste nel migliorare i nostri sistemi per accelerare il trattamento, invece di preoccuparci troppo per quale esatto regime adottare".