RICERCA
Variabilità genetica nella riposta alle statine

Una variante genetica non nota in precedenza, in associazione con una seconda variante già nota, limita la capacità delle statine di ridurre il colesterolo “cattivo”, ossia le LDL, in base a quanto riportato da un gruppo di ricercatori al congresso 2005 dell’AHA.

Questa nuova variante riguarda un gene cruciale nel processo della sintesi del colesterolo. L’associazione di queste due varianti è stata riscontrata in 9 afroamericani (3%) e in un caucasico (0,2%) fra tutti i soggetti che hanno partecipato allo studio.

Ronald M. Krauss, USA

“È necessario approfondire le nostre conoscenze riguardo i meccanismi che stanno alla base dell'ampio range di risposta alle statine, sia in termini di riduzione del colesterolo, sia in termini di eventi quali attacchi cardiaci e ictus” ha affermato il Dott. Ronald M. Krauss, autore principale dello studio (Centro di Ricerca sull’Aterosclerosi del Children’s Hospital Oakland Research Institute a Oakland, California, USA).

“Questo studio costituisce un tassello del mosaico che noi e altri stiamo tentando di completare, al fine di comprendere perché alcuni individui non rispondono bene come altri alla terapia con le statine” ha affermato il Dott. Krauss.
Questo nuovo dato – che andrà integrato con tutta una serie di altre informazioni, molte delle quali ancora non note – non ha implicazioni immediate nel trattamento dei pazienti, ha asserito l’autore dello studio.

Molti studi clinici hanno dimostrato che le statine riducono i livelli di colesterolo in maniera efficace e riducono la mortalità dovuta alle malattie cardiovascolari. Esistono già alcune evidenze che indicano che l’ereditarietà genetica influisce sull’efficacia di questa classe di farmaci.

“Abbiamo confrontato gli afroamericani e i caucasici perché hanno un background genetico molto diverso fra loro” ha detto Krauss. “Eravamo interessati a valutare se esista una qualche differenza fra questi due gruppi nella risposta alle statine, in quanto esistono solo scarse informazioni nella letteratura scientifica a questo proposito”.

I geni spesso hanno diverse forme leggermente differenti fra loro. Queste varianti risultano da polimorfismi a carico di un singolo nucleotide (PSN). Per PSN si intende la situazione in cui uno dei quattro costituenti dei geni è stato sostituito da un altro. Tuttavia, in genere due o più PSN vengono trasmessi insieme. Questa combinazione viene definita aplotipo.

Nel loro studio, Krauss e colleghi hanno arruolato 296 afroamericani e 573 caucasici giunti all’osservazione presso l’Università di San Francisco e l’Università di Los Angeles, in California. “Si tratta di pazienti ampiamente rappresentativi dei soggetti candidati al trattamento con statine nella pratica clinica” ha sostenuto Krauss. I partecipanti allo studio hanno assunto una compressa da 40 mg di simvastatina ogni sera per 6 settimane.

I ricercatori hanno identificato nove aplotipi nel gene che codifica per la HMGCoA reduttasi (HMGCR), l’enzima su cui agiscono le statine per inibire la produzione di colesterolo. Uno di questi nove aplotipi, di nuova scoperta, denominato Hap 2, consiste in 12 PSN. Un altro aplotipo interessante è stato identificato in passato ed è risultato associato con la risposta alle statine: esso è costituito da due PSN ed è noto come Hap 7.

I dati conclusivi del lavoro di Krauss et al. possono essere riassunti come segue:

• I 35 afroamericani portatori di Hap 7 presentavano una riduzione delle LDL del 34,1% rispetto al 39,8% dei soggetti che non presentavano questo aplotipo. Non sono state rilevate differenze significative fra i caucasici portatori di Hap 7 e i non portatori.
• I 10 partecipanti portatori di Hap 7 e di Hap 2 hanno presentato una riduzione delle LDL nettamente inferiore — 24,5% rispetto al 41,9% rilevato nei 620 volontari che non presentavano nessuno di questi due aplotipi.
• Globalmente, i caucasici hanno presentato una riduzione delle LDL del 42% rispetto al 39,2% degli afroamericani, differenza non ingente, ma statisticamente significativa.
• Escludendo dall’analisi i 10 partecipanti portatori di Hap 7 e di Hap 2, gli autori hanno documentato l’assenza di differenze nell’efficacia ipolipemizzante della statina fra i 111 afroamericani e i 509 caucasici che non presentavano nessuno dei due aplotipi suddetti. La riduzione del colesterolo LDL in questi due gruppi è stata pari al 41% e al 41,9%, rispettivamente.

Krauss ha raccomandato un atteggiamento equilibrato di fronte a questi dati, sottolineando che questi risultati non suggeriscono di limitare l’utilizzo delle statine negli afroamericani o nei soggetti portatori di Hap 7 e Hap 2. “Non dobbiamo assolutamente giungere a conclusioni di questo genere” ha affermato. “Si tratta solo di un gene e di due aplotipi, ma i geni coinvolti sono sicuramente molti di più. Tuttavia, la comprensione delle basi di tali differenze genetiche nella risposta alle statine potrebbe portarci a migliorare le nostre strategie di trattamento mirate alla riduzione dei livelli di LDL”.