LATE-BREAKING CLINICAL TRIALS
Fallito il tentativo di prevenire il deterioramento del graft da bypass con un farmaco decoy (falso bersaglio)

John Alexander, USA

La chiusura di almeno un graft venoso è comune, entro 18 mesi da un intervento di bypass successivo a un blocco arterioso in prossimità del cuore, e un nuovo trattamento mediante un “falso bersaglio del DNA del fattore di trascrizione” non è riuscito a migliorare tale situazione; è quanto affermato da alcuni ricercatori durante la sessione dei late-breaking clinical trials del congresso dell’American Heart Association 2005.

“Il farmaco si era dimostrato promettente, ma questo studio sottolinea l’importanza della realizzazione di grossi studi randomizzati”, ha affermato il ricercatore principale, il Dott. John Alexander (Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA).

Il PREVENT IV aveva arruolato 3014 pazienti, compreso un sottogruppo di 1920 soggetti per i quali era stato programmato uno specifico follow-up angiografico per ricercare l’eventuale chiusura del graft. Tutti i soggetti sono stati sottoposti per la prima volta a bypass coronarico (CABG, coronary artery bypass grafting) con almeno due tratti di safena presso 107 ospedali statunitensi.

In questo studio il tasso dell’endpoint principale, determinato dalla mortalità o dall’insuccesso del graft venoso (definito come una percentuale di stenosi maggiore del 75% a 12-18 mesi), era risultato praticamente identico tra soggetti trattati e non, in pazienti con un’età media di 64 anni (per il 79% di sesso maschile).

Tra i 1920 pazienti per i quali erano disponibili dati relativi all’endpoint principale sono stati registrati 91 decessi, e 1829 soggetti sono stati sottoposti ad angiografia coronarica nel sospetto di chiusura del graft venoso. Il decesso o il deterioramento del graft si sono verificati nel 45,2% (436 su 965) dei soggetti trattati con edifoligide, e nel 46,3% (442 su 955) di quelli trattati con placebo.  In termini di endpoint primari, i due gruppi non differivano in maniera significativa.

La chiusura del graft del bypass rappresenta un importante problema di salute pubblica; l’edifoligide, farmaco “decoy”, tempo fa era stato considerato talmente promettente da essere approvato con procedura accelerata dalla US Food and Drug Administration, ha affermato Alexander.  L’azione del farmaco e le modalità della sua somministrazione avevano generato molta eccitazione.

L’edifoligide è un oligonucleotide sintetico, un breve segmento di DNA che agisce da falso bersaglio (decoy) bloccando l’attività di un fattore di trascrizione cellulare denominato E2F, ha proseguito.

“La circolazione venosa è diversa da quella arteriosa. Una vena prelevata dall’arto inferiore di un soggetto viene utilizzata come graft per bypass, esponendola a pressioni e a flussi elevati, con uno stress aggiuntivo per il vaso sanguigno”, ha detto.  “Molti dei geni che vengono attivati in seguito a tale esposizione sono in risposta a un fattore di trascrizione cellulare detto E2F”, ha quindi spiegato.

L’E2F è uno dei tanti fattori di trascrizione attivante dozzine di geni, i quali contribuiscono ad aumentare la proliferazione cellulare lungo le pareti dei vasi in un processo definito “iperplasia neointimale”. La crescita delle nuove cellule può provocare restringimenti o danneggiamenti ai graft del bypass, ha detto.

Nell’ipotesi originaria l’edifoligide, essendo strutturalmente simile al sito nel quale si lega l’E2F, avrebbe dovuto agire come falso bersaglio bloccando l’attività dell’E2F, prevenendo in tal modo l’iperplasia neointimale e il danneggiamento del graft.

Il farmaco in questione è stato utilizzato in una sola maniera dai chirurghi, pre-trattando la vena stessa prima dell’impianto. Il trattamento prevedeva di porre la vena in un tubo di plastica a bassa pressione per forzare il farmaco a entrare nelle cellule. Per i soggetti assegnati al gruppo placebo è stata utilizzata della soluzione fisiologica.

“Questa è una delle parti più affascinanti dello studio”, ha detto. “Non c’è un’esposizione sistemica, si tratta di un trattamento locale della vena prima che questa venga impiantata. Non è il paziente a essere trattato, ma il graft”.

“Lo studio fornisce nuovi dati sul tasso di danneggiamento dei graft venoso nei soggetti sottoposti a CABG” ha proseguito, affermando che: “la percentuale di danneggiamento del graft venoso a un anno era di circa il 26%, in questo studio: si tratta di informazioni importanti, provenienti da questo studio, relative alla situazione di base.  La maggior parte dei dati in questo settore proveniva precedentemente da singoli centri o da popolazioni estremamente selezionate, meno rappresentative della reale esperienza mondiale”.

“Questa tecnica di inibizione dell’E2F non funziona, ma è evidente la necessità di nuovi tipi di trattamento; molti graft venosi nel lungo termine si danneggiano, e tale danno si associa a eventi clinici quali l’infarto”, ha detto Alexander.  “Noi continueremo a seguire i 3014 soggetti dello studio PREVENT IV valutando l’incidenza di eventi clinici, comprendendo quelli che non vengono sottoposti ad angiografia di follow-up, ma che sono seguiti per eventi clinici”, ha concluso.