IL PROBLEMA
Ruolo del placebo e del nocebo nella medicina cardiovascolare: cosa abbiamo imparato dagli studi clinici randomizzati?

Il problema
Il placebo e la sua controparte meno conosciuta, ossia il nocebo, sono trattamenti finti. La differenza fra loro sta nel tipo di risposta; l’effetto nocebo è un presunto effetto collaterale in seguito all’assunzione di una sostanza inerte. La probabilità di una risposta positiva o negativa dipende essenzialmente da ciò che viene detto al pazienta. Il placebo, che in latino letteralmente significa “piacerò”, viene consegnato al paziente in maniera da portarlo ad aspettarsi un effetto positivo. Il nocebo, che letteralmente significa “nuocerò”, è associato all’idea di una risposta negativa in seguito a un trattamento che in realtà è inattivo. Si piò favorire l’effetto nocebo, per esempio fornendo al paziente una serie di avvertenze insieme al trattamento che gli viene proposto; ciò produrrà con ogni probabilità effetti negativi. In altre parole, un placebo tipo “pillola di zucchero” viene fornito al paziente portandolo a credere che la pillola migliorerà il suo disturbo, mentre l’effetto nocebo è favorito dall’avvertenza che quella pillola può probabilmente causare effetti collaterali, come per esempio nausea.
L’effetto placebo è un fenomeno diffuso sia in medicina che in biologia, nonostante siano ancora poco conosciuti i meccanismi psicologici e neurobiologici che lo provocano (1). La teoria comportamentale psicologica del placebo lo considera come un stimolo condizionato a suscitare una risposta emotiva positiva. Questa risposta è molto potente se è suscitata da un linguaggio condizionato (2). Uno dei maggiori modelli di successo dell’effetto placebo è nell’ambito dell’analgesia, che sembra essere provocata da vie neurofarmacologiche e neuroanatomiche. Inoltre, i placebo suscitano comunemente risposte terapeutiche benefiche nell’ansia e nella depressione (Figura 1) (3).

Figura 1. Risposta al placebo

La teoria comportamentale psicologica considera il placebo come uno stimolo condizionato a suscitare una risposta emotiva positiva (4). Alcuni ricercatori suggeriscono che la sensibilità al dolore e l’ansia legata al dolore possano aumentare la suscettibilità all’effetto placebo. Inoltre, l’attesa, l’apprendimento e il condizionamento classico sono probabilmente i meccanismi psicologici associati allo sviluppo dell’effetto nocebo (5). Mentre non è diffuso nel linguaggio comune quanto il termine placebo, l’effetto nocebo può risultare sorprendente, in una scala che va da effetti collaterali di media entità, simili a quelli provocati dai farmaci, fino alla morte (Figura 2).

Figura 2. Esempi di nocebo

I dati
L’informazione verbale e scritta sugli effetti dei farmaci può influenzare o indurre la risposta placebo o nocebo. Per esempio, in uno studio ai pazienti veniva detto che avrebbero assunto una sostanza rilassante o stimolante oppure una sostanza inattiva; in realtà tutti i pazienti assumevano una sostanza inattiva (6). I pazienti che ritenevano di aver preso un rilassante presentavano ridotti livelli di stress, mentre quelli che pensavano di assumere uno stimolante hanno presentato ridotti livelli di sonno. L’informazione può da sola modificare il grado di risposta al trattamento: i pazienti asmatici a cui veniva detto che avrebbero assunto un broncodilatatore o un broncocostrittore e che ricevevano quella particolare terapia presentavano una risposta di entità maggiore, in termini di aumento o di riduzione delle resistenze delle vie aeree, a seconda di quale informazione avevano ricevuto sul tipo di effetto del farmaco (7).
Il contrario vale per l’effetto nocebo. I ricercatori di tre centri italiani hanno provato a somministrare un farmaco orale in cieco a 600 pazienti con storia di reazione a farmaci; ai pazienti veniva somministrata una sostanza inattiva o attiva (8). Con la sostanza inerte, sono state rilevate reazioni avverse o spiacevoli nel 27% dei pazienti a Verona, nel 30% a Napoli e nel 24% a Genova, per un’incidenza totale di nocebo del 27%. La risposta nocebo era significativamente maggiore nelle donne rispetto agli uomini. I ricercatori concludevano che l’effetto nocebo si verifica frequentemente nella pratica clinica e che “nella valutazione di reazioni avverse ai farmaci mediante un test di somministrazione del farmaco per via orale, l’utilizzo dell’effetto nocebo è obbligatorio per individuare le risposte false-positive”.

Brian Olshansky, MD, FACC

Altre condizioni specifiche in medicina possono rispondere bene al placebo. Per esempio, secondo il Dott. Brian Olshansky alcuni pazienti con sincope neuromediata beneficiano della terapia medica. Nel VPS I (Vasovagal Pacemaker Study-I), originariamente pianificato per 284 pazienti, l’impiego di un pacemaker per prevenire la comparsa della sincope in pazienti con episodi recidivanti su base vasovagale ha ottenuto un così ampio effetto nei primi 54 pazienti arruolati da portare all’interruzione precoce del trial (9). I pazienti con pacemaker hanno mostrato una marcata riduzione del rischio post-randomizzazione di sincope (rischio relativo 85,4%; 2p=0,000022).
Nel trial VPS II, in cui tutti i pazienti venivano sottoposti all’impianto del pacemaker, solo la metà dei pazienti veniva stimolata con un pacing bicamerale sequenziale; i pacemaker degli altri pazienti (n=52) erano programmati solo per il sensing, ma non per la stimolazione (10). Nel tempo, la riduzione del rischio relativo di sincope nel gruppo stimolato è risultata del 30 % (p=0,14), per cui la stimolazione bicamerale si è dimostrata inefficace nella prevenzione delle sincopi recidivanti. In pratica, avendo sottoposto all’impianto di un pacemaker tutti i pazienti, ma avendo poi di fatto spento la metà dei pacemaker impiantati senza che né il paziente né il medico fossero a conoscenza della reale modalità di programmazione del pacemaker, “non c’era nessuna differenza tra i due gruppi, per cui l’impianto del pacemaker costituisce di per sé un importante effetto placebo e può ridurre il rischio di eventi solo per questo” ha detto il Dott. Olshansky.
Infine, non sono solo le parole e i modi del medico che possono favorire l’effetto placebo. Si può letteralmente costruire un placebo ottimale valorizzando dimensioni, colori, forme ed etichette (Figura 3).

Figura 3. Placebo

Interpretazione
Fino al momento attuale, la risposta placebo e nocebo “erano il punto cruciale della medicina”. Nell’ultimo cinquantennio sono stati compiuti molti sforzi perché la medicina fosse sempre più basata sull’evidenza, ma resta il fatto che l’effetto placebo e nocebo continuano a svolgere un ruolo decisivo nell’incidenza degli eventi presentati dal paziente. Che cosa è cambiato nella nostra consapevolezza – o piuttosto nella nostra perdita di consapevolezza - dell’effetto placebo? “Sembra che abbiamo dimenticato il fatto che questi effetti sono importanti; è necessario riconoscerli, perché sono di grande aiuto per la riduzione degli eventi, specialmente in ambito cardiovascolare” ha detto il Dott. Olshansky. “Nel caso dell’angina, per esempio, trattamenti chirurgici inefficaci possono migliorare la classe funzionale dei pazienti affetti da angina del 70- 80%. Dati simili sono stati riportati anche per lo scompenso cardiaco congestizio, con un miglioramento della classe funzionale e della qualità della vita”.

È importante riconoscere che l’effetto placebo non è totalmente psicologico. Fisiologicamente, sembra esserci un rilascio di endorfine nel cervello connesso alla risposta placebo. Il meccanismo preciso attraverso cui ciò si verifichi non è chiaro, nonostante sembrino importanti alcune vie neurocognitive.
Negli ultimi tempi la medicina è andata incontro a un trasformazione che l’ha portata a incrementare l’uso e la disponibilità di nuove tecnologie. Il risultato è la sostanziale riduzione del tempo di contatto tra medico e paziente. Questo è un problema crescente tra i giovani medici, che abbracciano la tecnologia a spese del tempo da dedicare al contatto col paziente, a danno della capacità di persuadere il paziente del fatto che una terapia sia probabilmente benefica o abbia degli effetti positivi, sia essa un placebo o meno. “È molto importante riconoscere questo effetto, dato che sta diventando sempre più chiaro che la risposta a stress specifici può peggiorare la prognosi dei pazienti. La morte improvvisa nelle cardiomiopatie, per esempio, può essere correlata a una risposta emotiva del paziente, per cui - se riusciamo a rassicurare il paziente, possiamo anche migliorarne la prognosi,” come il Dott.Olshansky ha sottolineato.
Inoltre, i medici giocano un ruolo importante nell’aiutare il paziente a vivere i propri sintomi o la propria condizione in maniera più positiva. Se il paziente pensa che un dolore toracico sia automaticamente espressione di un infarto miocardico, allora è terrorizzato da ciò che può succedere in seguito a un qualunque dolore toracico. Un medico che sia in grado di far cambiare al paziente il significato che egli dà a un determinato sintomo riuscirà probabilmente a migliorarne la prognosi, attraverso una percezione più positiva, che è appunto la risposta placebo.
“Stiamo vivendo un momento cruciale della medicina, in quanto molto di quello che facciamo può essere sostituito da procedure automatizzate, da metodiche di imaging, da algoritmi. Tutto questo può essere implementato da infermieri, medici e assistenti” ha aggiunto il Dott. Olshansky. “È importante per i nostri giovani medici prendere coscienza del fatto che uno dei nostri compiti è la relazione con il paziente; essa costituisce uno degli aspetti cruciali del trattamento stesso del paziente, perché − se usata in maniera appropriata − può marcatamente migliorare la prognosi del paziente indipendentemente dal tipo di terapia utilizzata, che di per sé migliora sicuramente la prognosi”.

Opinione ulteriore

Alfred A. Bove, MD, FACC

Il Dott. Alfred A. Bove, ha chiosato: “Come far sì che la prossima generazione di medici sia consapevole del fatto che questa parte della medicina è importante? Ovviamente noi tutti usiamo sempre maggiori tecnologie, passiamo sempre meno tempo con i nostri pazienti e stiamo perdendo la capacità di convincere il paziente che una determinata terapia – sia essa reale o immaginaria – è utile. Dobbiamo porre attenzione al fatto che la relazione medico-paziente è molto importante per la prognosi clinica e tale effetto va al di là di quello che è documentato nei trials clinici”.

Bibliografia

1. Benedetti F, Pollo A, Lopiano L, Lanotte M, Vighetti S, Rainero I.  Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses J Neurosci 2003;23:4315-23.
2. Staats PS, Hekmat H, Staats AW.  The psychological behaviorism theory of pain and the placebo: its principles and results of research application Adv Psychosom Med 2004;25:28-40.
3. Kradin R. The placebo response complex J Anal Psychol 2004;49:617-34.
4. Staats PS, Hekmat H, Staats AW. The psychological behaviorism theory of pain and the placebo: its principles and results of research application Adv Psychosom Med 2004;25:28-40.
5. Ferreres J, Banos JE, Farre M. Nocebo effect: the other side of placebo Med Clin (Barc) 2004;122:511-6.
6. Flaten MA. Information about drug effects modify arousal. An investigation of the placebo effect Nord J Psychiatry  1998;52:147-51.
7. Luparello T, Leist N, Lourie CH, Sweet P. The interaction of psychologic stimuli and pharmacologic agents on airway reactivity in asthmatic subjects Psychosom Med  1970;32:509-13.
8. LiccardiaG, Senna G, Russo M, et al.  Evaluation of the nocebo effect during oral challenge in patients with adverse drug reactions J Investig Allergol Clin Immunol 2004;14:104-7.
9. Connolly SJ, Sheldon R, Roberts RS, Gent M.  The North American Vasovagal Pacemaker Study (VPS). A randomized trial of permanent cardiac pacing for the prevention of vasovagal syncope J Am Coll Cardiol 1999;33:16-20.
   Connolly SJ, Sheldon R, Thorpe KE, et al. Pacemaker therapy for prevention of syncope in patients with recurrent severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study (VPS II): a randomized trial JAMA 2003;289:2224-9.