IL TRIAL
Treating to New Targets Study (TNT)

Descrizione
L’obiettivo del trial era valutare il trattamento ipolipemizzante con un livello target di colesterolo LDL inferiore rispetto al livello di 100 mg/dl raccomandato dalle linee-guida attuali in pazienti affetti da una coronaropatia stabile.

Ipotesi
Valutare se il trattamento con atorvastatina ad alte dose per ottenere un valore di LDL ben al di sotto dei 100 mg/dl sia associato a una riduzione degli eventi cardiovascolari di entità superiore rispetto al trattamento con atorvastatina a basse dosi per ottenere un valore di LDL pari a 100 mg/dl in pazienti con malattia coronarica in fase di stabilità.

Farmaci/procedure utilizzate
Tutti i pazienti ricevevano 10 mg/die di atorvastatina durante un periodo di 8 settimane in aperto, un periodo di prova. In seguito, i pazienti venivano randomizzati ad atorvastatina 80 mg (n=4995) o atorvastatina 10 mg (n=5006). Le dosi dei due gruppi erano state selezionate per ottenere un livello medio di LDL rispettivamente di 75 mg/dl e di 100 mg/dl.

Caratteristiche principali
Le caratteristiche cliniche principali erano simili nei due gruppi di trattamento, con un valore medio di LDL di 152 mg/dl prima del trattamento, durante il periodo di prova, e di 98 mg/dl successivamente. Sotto trattamento i livelli medi di LDL erano 77 mg/dl nel gruppo in atorvastatina 80 mg e 101 mg/dl nel gruppo in atorvastatina 10 mg (p<0,001). La riduzione sia del colesterolo totale che dei trigliceridi è risultata maggiore nel gruppo 80 mg (p<0,001), in assenza di differenze per quanto riguarda la variazione delle HDL.

L’obiettivo composito primario di eventi cardiovascolari maggiori si è verificato meno frequentemente nel gruppo in 80 mg (8,7% vs 10,9%, rapporto di rischio [RR] 0,78, IC al 95% compreso fra 0,69 e 0,89, p<0,001). Tra le componenti dell’endpoint composito, l’incidenza di infarto miocardico non fatale è risultata inferiore nel gruppo in 80 mg (4,9% vs 6,2%, RR 0,78, p=0,004), come anche l’incidenza di ictus (2,3% vs 3,1%, RR 0,75, p=0,02); la mortalità per coronaropatia mostrava una tendenza verso valori inferiori (2,0% vs 2,5%, RR 0,80, p=0,09), in assenza di differenze nel successo della rianimazione dopo un arresto cardiaco (0,5% in ciascun gruppo, p=0,89). Tra gli obiettivi secondari, nel gruppo in 80 mg è stata rilevata un’incidenza inferiore di eventi cerebrovascolari (3,9% vs 5,0%, RR 0,77, p=0,007), di eventi coronarici maggiori (6,7% vs 8,3%, RR 0,80, p=0,002) e di ricoveri per scompenso cardiaco congestizio (2,4% vs 3,3%, RR 0,74, p=0,01). Non è stata rilevata alcuna differenza per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause (5,7% vs 5,6%, RR 1,01, p=0,92) e per l’incidenza di arteriopatia periferica (5,5% vs 5,6%, RR 0,97, p=0,76).

Nel gruppo in 80 mg è risultato più frequente un persistente incremento dei livelli di aminotransferasi rispetto al gruppo in 10 mg (1,2% vs 0,2%, p<0,001). Anche gli effetti collaterali connessi al trattamento sono risultati maggiori nel gruppo in 80 mg (8,1% vs 5,8%, p<0,001), al punto che lo studio del farmaco è stato interrotto per eventi avversi (7,2% vs 5,3%, p<0,001). Non c’erano differenze significative nel persistente incremento di CK, mialgie o rabdomiolisi.

Interpretazione
Nei pazienti con coronaropatia stabile, il trattamento con alte dosi di atorvastatina per ottenere un valore di LDL al di sotto di 100 mg/dl è risultato associato con una riduzione dell’end-point primario di eventi maggiori cardiovascolari a 5 anni rispetto al trattamento con basse dosi di atorvastatina per ottenere un livello di LDL approssimativamente di 100 mg/dl.

Nel recente trial pubblicato PROVE-IT/TIMI 22, una riduzione aggressiva dei livelli di LDL con atorvastatina 80 mg è risultata associato con una maggiore riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto alla riduzione standard del colesterolo LDL con pravastatina in pazienti con sindrome coronarica acuta. Dal presente studio emerge che una riduzione aggressiva del colesterolo LDL al di sotto 75 mg/dl comporta una riduzione degli eventi cardiovascolari anche in pazienti con coronaropatia stabile. Il profilo complessivo di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello di altri ampi trial con l’atorvastatina, ed è stato probabilmente relativamente basso per l’esclusione di 131 pazienti con test di funzionalità epatica anormali o mialgia durante la fase di prova. Nonostante l’esclusione di questi pazienti, l’anormalità dei test di funzionalità epatica è risultata più frequente nel gruppo atorvastatina 80 mg, suggerendo uno stretto monitoraggio nei pazienti trattati ad alte dosi.

 Condizioni

• Coronaropatia

Terapie

• Farmaci ipocolesterolemizzanti
• Farmaci ipocolesterolemizzanti/inibitori della HMG CoA
  reduttasi/atorvastatina

Disegno dello studio

Tipologia: randomizzato, in cieco, parallelo
Pazienti sottoposti a screening: 18.469
Pazienti arruolati: 10.003
Mediana di follow-up: mediana 4,9 anni
Media dell’età dei pazienti: età media 60,3 anni

% donne: 19

Obiettivi primari
Eventi cardiovascolari maggiori, definiti come morte per coronaropatia, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco rianimato e ictus fatale o meno.

Obiettivi secondari
Eventi coronarica maggiori, eventi cerebrovascolari, ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio, mortalità per tutte le cause, arteriopatia periferica, tutti gli eventi cardiovascolari o coronarici.

Popolazione dei pazienti
Criteri di inclusione: Età compresa tra 35 e 75 anni, coronaropatia clinicamente evidente, LDL comprese 130 e 250 mg/dl, trigliceridi ≤600 mg/dl

Trial correlati
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT/TIMI 22- Lipid Lowering Results)

Bibliografia
LaRosa JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352.

Presentato da John C. LaRosa, MD al Congresso ACC’05, Orlando, FL.