LA QUESTIONE
Cellule staminali: quale tipo e perché?

Jay M. Edelberg, MD, FACC

Il problema
Nei pazienti che sopravvivono a un infarto del miocardio (IM) insorge spesso uno scompenso cardiaco, come conseguenza della perdita di cellule e della formazione di una cicatrice in corrispondenza dell’area servita dall’arteria responsabile dell’infarto. In teoria, anche una rivascolarizzazione tardiva potrebbe essere in grado di far recuperare la contrattilità al miocardio ibernato (1).

Il trapianto di cellule può costituire uno dei metodi in grado di assicurare la guarigione e il recupero della funzione cardiaca. Sono stati valutati diversi metodi per il trasporto delle cellule e sono stati utilizzati diversi tipi di cellule (Figura 1), inclusi mioblasti di muscolo scheletrico, cellule progenitrici endoteliali da sangue periferico e cellule staminali ematopoietiche o mesenchimali ottenute da midollo osseo o da tessuto adiposo (2).

Figura 1 Studi clinici più rappresentativi: impianto di cellule progenitrici per l’infarto miocardico acuto

I mioblasti del muscolo scheletrico e le cellule ottenute dal midollo osseo sono le cellule più studiate. L’uso dei mioblasti ha tuttavia dovuto fare i conti con l’incapacità di queste cellule a differenziarsi in miociti cardiaci (3). Ciononostante, i primi dati suggeriscono che l’iniezione di mioblasti direttamente nell’area infartuata può migliorare la funzione cardiaca; come le cellule staminali, i mioblasti rimangono obiettivi di ricerca attraenti data la loro potenzialità di differenziarsi in miociti cardiaci previa integrazione nel tessuto cicatriziale. A parte la fattibilità e la sicurezza di queste metodiche, gli studi clinici non hanno dimostrato in maniera conclusiva l’efficacia di questo nuovo tipo di approccio in termini di rigenerazione di nuovo tessuto vitale e ristabilimento di una normale funzione cardiaca persistente nel tempo. In pratica, i dati disponibili hanno sollevato più dubbi e domande che risposte.

I dati
Secondo il Prof. Jay M. Edelberg (Cornell University, New York, USA) “Siamo in una fase incredibilmente emozionante, piena di grandi promesse.” Due studi sono particolarmente incoraggianti. Il trial BOOST (Bone Marrow Transfer to Enhance ST-Elevation Infarct Regeneration) ha arruolato 60 pazienti con infarto acuto del miocardio associato a sopraslivellamento del tratto ST che hanno effettuato una procedura coronarica interventistica (PCI) (4). Tutti i pazienti presentavano una riduzione della funzione ventricolare sinistra con una frazione d’eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di base di 51,3% nel gruppo di controllo e di 50,0% nel gruppo in cui venivano utilizzare cellule staminali midollari. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento convenzionale o all’iniezione intracoronarica di cellule staminali di origine midollare. Tutti i pazienti hanno eseguito una risonanza magnetica cardiaca mediamente 3,5 giorni dopo la PCI. Nel gruppo trattato, l’iniezione delle cellule staminali midollari avveniva mediamente 4,8 giorni dopo la PCI.

Le cellule venivano infuse utilizzando un catetere a palloncino spinto lungo il catetere-guida (Figura 2). Per masimizzare il tempo di contatto tra le cellule staminali midollari, la superficie interna dell’arteria responsabile dell’infarto e il microcircolo, il pallone veniva gonfiato all’interno dello stent per determinare una temporanea interruzione del flusso anterogrado.

Figura 2 Procedura di trapianto di cellule all’interno del miocardio infartuato negli uomini

L’endpoint clinico primario era costituito dalla variazione della FEVS valutata attraverso la risonanza magnetica cardiaca eseguita dopo 6 mesi. Nel gruppo di controllo è stata riscontrata una variazione della FEVS a 6 mesi di entità minima rispetto al valore basale (52% rispetto a 51,3%). Al contrario, la FEVS è risultata aumentata in maniera significativa nei pazienti trattati con le cellule staminali midollari (56,7% rispetto a 50,0%). I ricercatori hanno anche rilevato una significativa correlazione positiva tra il tempo trascorso fra l’insorgenza dei sintomi e la riperfusione e il miglioramento della FEVS conseguente all’iniezione delle cellule staminali midollari. I pazienti in cui era trascorso un lungo intervallo di tempo tra l’insorgenza dei sintomi e il trattamento sembravano ricavare benefici sostanziali dall’iniezione delle cellule staminali midollari.

Un secondo studio, il Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI), ha riportato un significativo incremento nella FEVS globale e una riduzione del volume telesistolico del ventricolo sinistro a 6 mesi e 1 anno, come anche una riduzione dell’area infartuata 1 anno dopo il trattamento con le cellule staminali (5,6).

Interpretazione
Mentre la ricerca di base e applicata conferma che le cellule staminali possono dare origine a nuova massa muscolare e a nuovi vasi sanguigni, il problema che rimane insoluto è probabilmente il più importante: quali cellule per quali pazienti?

Prima di dare una risposta, comunque, è necessario conoscere quali processi cellulari avvengono dopo il trasporto delle cellule nel cuore o dopo l’espansione cellulare. “Mentre sappiamo che queste cellule producono numerosi effetti, non siamo sicuri invece di quale sia la funzione principale” ha detto il Prof. Edelberg. Per quanto riguarda le cellule staminali vascolari e quelle provenienti dal midollo osseo, per esempio, c’è sicuramente evidenza della formazione di nuovi vasi sanguigni e di fenomeni di rimodellamento, ma questi effetti sono dovuti alla produzione di nuovi miociti cardiaci o costituiscono effetti vascolari? C’è inoltre evidenza di un incremento della componente di muscolo striato e di un aumento della funzione muscolare. Una possibilità: forse che questi diversi effetti sono correlati al tempo? In pratica, gli effetti precoci potrebbero favorire un aumento della contrattilità tramite meccanismi autocrini e paracrini. In seguito, potrebbero essere altri gli effetti predominanti.

“Va ricordato che il tessuto vascolare e le cellule staminali che producono tale tessuto sono davvero un organo endocrino e possiedono funzioni autocrine-paracrine con un impatto sia sui vasi sanguigni che sui miociti cardiaci circostanti”, ha affermato il Prof. Edelberg.” In tal senso, alcuni di questi effetti precoci potrebbero esplicitarsi attraverso meccanismi paracrini-autocrini”.

Se l’espansione/produzione dei miociti cardiaci è l’obiettivo, è davvero questo l’approccio migliore? Dopo un infarto acuto del miocardio, non tutte le cellule muscolari connesse all’infarto sono danneggiate in maniera permanente; le cellule ibernate possono sopravvivere con un minor grado di funzione. Il Prof. Edelberg ha sostenuto: “L’emozionante ricerca sulle cellule staminali sta facendo emergere il concetto secondo cui il cuore possiede cellule staminali proprie, che sono in grado di produrre miociti; esiste quindi la possibilità che le cellule staminali possano riparare il tessuto vascolare, il reale substrato che permette la generazione di nuovo cellule muscolari”. Tuttavia, gli studi indicano che le cellule staminali ematopoietiche non sono in grado di generare miociti cardiaci, così devono essere percorse altre strade per la formazione di nuovi vasi sanguigni e di un maggior numero di miociti.

“Abbiamo bisogno di una maggiore ricerca di base nei modelli di roditori come anche in animali di taglia maggiore per riuscire a identificare le cellule giuste da utilizzare” ha sostenuto il Prof. Edelberg. “Sono in corso trias clinici in cui è necessario eseguire valutazioni rigorose degli endpoint funzionali così da essere in grado di fare confronti; tuttavia, per quanto riguarda la selezione della giusta tipologia cellulare e delle esatte modalità di trapianto, penso che dobbiamo ancora compiere dei passi avanti nella ricerca di base”.

Ci sono inoltre diverse controversie da chiarire. Oltre a quelle correlate alle possibili tipologie di cellule derivate dal midollo osseo e a i loro effetti, sorge un’altra questione fondamentale: la fusione delle cellule con i miocardiociti esistenti, piuttosto che la differenziazione cellulare, può spiegare i risultati riportati? Esistono evidenze in base alla quali sappiamo che avvengono fenomeni di fusione; sebbene essi siano reali, tuttavia, ciò non significa che le cellule isolate dal midollo osseo non diano luogo in coltura a miocardiociti funzionanti dotati della capacità di battere. “Le cellule provenienti dal midollo osseo sono certamente in grado di fare questo e ciò è stato dimostrato da diversi gruppi, compreso il nostro, in studi in vitro” ha affermato Edelberg. “Tuttavia, alcuni di questi isolotti di miociti può non essere così funzionante come avevamo inizialmente sperato”.

Di conseguenza, quale percentuale dei risultati riportati in letteratura è correlata ai miociti cardiaci? Quale all’angiogenesi? Quale ai fenomeni di alterato rimodellamento? Quali cellule sono ottimali in quali pazienti? Il miglior approccio è rappresentato dall’espansione cellulare o dal trapianto diretto? Se è migliore il trapianto, quale mezzo è ottimale? E’ importante la selezione del paziente?e la terapia farmacologica? Rimane una grande varietà di domande a cui dovrà dare una risposta quella ricerca di base che ha già documentato effetti significativi in modelli umani.

Attilio Maseri, MD, FACC

Opinione ulteriore
Il Prof Attilio Maseri ha chiosato: “Abbiamo bisogno di maggiore ricerca di base per chiarire queste problematiche, in modo tale che − quando passeremo all’applicazione pratica di tali trattamenti nei trial clinici – sapremo esattamente come utilizzare queste cellule e come valutare se il loro utilizzo sia efficace o meno”.

Bibliografia

1. Siminiak T, Kurpisz M. Myocardial replacement therapy Circulation 2003;108:1167-71.
2. Penn MS, Francis GS, Ellis SG, et al. Autologous cell transplantation for the treatment of damaged myocardium Prog Cardiovasc Dis 2002;45:21-32.
3. Forrester JS, Price MJ, Makkar RR. Stem cell repair of infarcted myocardium: an overview for clinicians Circulation 2003;108:1139-45.
4. Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial Lancet 2004;364:141-8.
5. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI) Circulation 2002;106:3009-17.
6. Schachinger V, Assmus B, Britten MB, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial J Am Coll Cardiol 2004;44:1690-9.