IL PROBLEMA
Aritmie ereditarie: la sindrome del QT lungo

Jeffrey A. Towbin, MD, FACC

Il problema
La sindrome del QT lungo è un’alterazione della ripolarizzazione cardiaca. Essa è caratterizzata da un allungamento dell’intervallo QT e da una predisposizione ad aritmie ventricolari, che possono provocare sincope, eventi aritmici e morte cardiaca improvvisa. Negli ultimi anni si sono verificati significativi progressi nella comprensione delle basi genetiche di tale sindrome, sono state identificate nuove forme genetiche e, inoltre, si è reso disponibile un test di laboratorio che ne facilita la diagnosi. La comprensione della sindrome del QT lungo continua dunque ad ampliarsi e sono necessari ulteriori studi per l’applicazione clinica di tali crescenti evidenze.

I dati della letteratura
La sindrome del QT lungo di solito provoca eventi cardiaci nel periodo dell’infanzia, dell’adolescenza o della giovinezza e ha solitamente un andamento familiare; di conseguenza, quando si verifica una morte cardiaca improvvisa (o una morte improvvisa rianimata) in un qualunque individuo, è consigliabile eseguire un elettrocardiogramma in tutti gli altri membri della sua famiglia, in modo da poter diagnosticare forme presintomatiche della sindrome del QT lungo (prima di eventi sincopali).

Sono stati identificati numerosi loci genetici responsabili della sindrome del QT lungo: il primo è stato etichettato LQT1 e siamo al momento arrivati fino a LQT6; si tratta per la maggior parte di mutazioni dei canali del potassio. Più recentemente, sono state identificate nuove forme di sindrome del QT lungo, fra cui ricordiamo la LQT7, che è associata con la sindrome di Andersen (SA). Oltre al prolungamento dell’intervallo QT con predisposizione ad aritmie ventricolari, questa rara forma ereditaria della sindrome del QT lungo è caratterizzata da paralisi periodiche e anomalie fisiche (e.g. micrognazia, clinodattilia). Il QT lungo è stato identificato nel 71 % di tutti i portatori del gene della SA e alcuni ricercatori hanno proposto di considerare la SA come un sottogruppo della sindrome del QT lungo (1).

Recentemente è stato identificato un gene associato con la sindrome di Timothy, un'altra rara patologia caratterizzata da allungamento del QT con aritmie letali, disfunzione multiorgano, autismo e sindattilia (fusione delle dita delle mani e di quelle dei piedi) (2). Le mutazioni genetiche di tale sindrome interferiscono con i canali del calcio che regolano l’attività cardiaca.

In base alla combinazione delle informazioni ottenute grazie ai test genetici e alla conoscenza della storia personale e familiare dei pazienti, va valutata l’indicazione in alcuni pazienti all’impianto di un defibrillatore automatico (ICD). Tuttavia, l’esperienza clinica circa l’utilizzo degli ICD a lungo termine in questa patologia è limitata. I dati disponibili sono in ogni caso incoraggianti: in un trial sono stati seguiti per una mediana di 8 anni i pazienti che sopravvivevano a un arresto cardiaco o presentavano sincopi recidivanti. I pazienti con sindrome del QT lungo portatori di un ICD avevano un tasso di mortalità dell’1,3 %, rispetto al 16 % dei controlli che non erano stati sottoposti all’impianto (3).

Interpretazione
Anche eseguendo un’attenta anamnesi personale e familiare, insieme a un’analisi accurata di un ECG a 12 derivazioni, possono insorgere ancora numerosi problemi che tendono a nascondere ai medici questo killer silenzioso. Quando poi è stata diagnosticata una sindrome del QT lungo, è necessario eseguire un’accurata stratificazione del rischio, data la sostanziale eterogeneità di tale sindrome: si tratta di un passaggio estremamente delicato e può risultare molto difficile quantificare in maniera precisa il rischio di ciascun singolo paziente. È comunque importante cercare di distinguere i pazienti che sembrano destinati a una lunga vita asintomatica da coloro che sembrano portarsi dietro una bomba a orologeria pronta a esplodere al giusto innesco. (Gli inneschi possono essere costituiti dall’attività fisica o dagli stress emotivi, o perfino da semplici stimoli uditivi.) Il problema più grande è costituito proprio dal riuscire a distinguere qual è il futuro di ogni singolo paziente e quale è la terapia appropriata per ridurre il rischio di quel paziente, correlato in maniera importante ai diversi genotipi della sindrome del QT lungo.

Secondo il Prof. Jeffrey A. Towbin (University of Cincinnati, USA) , coloro che hanno presentato una morte cardiaca improvvisa rianimata devono essere valutati per l’impianto di un ICD. La necessità dell’impianto di un ICD deve essere valutata anche nelle famiglie in cui la sindrome del QT lungo si è associata a morte improvvisa in diversi membri. Non è ancora chiaro quali altri pazienti possano beneficiare di un ICD. “La ricerca in questo campo sta andando avanti”, ha detto all’ACC’05 il Dott. Towbin, “e nei prossimi anni penso che saranno disponibili criteri più rigorosi che aiuteranno i medici nel prendere le decisione più giuste sull’utilizzo del defibrillatore impiantabile.”

Fino ad allora, i medici potranno comunque rispondere ad alcune importanti domande su tale patologia attraverso i nuovi test genetici per disponibili per la sindrome del QT lungo. L’industria farmaceutica Genaissance (New Haven, CT) possiede il brevetto dei cinque geni identificati nella maggioranza delle forme familiari della sindrome del QT lungo e della sindrome di Brugada. (come la sindrome del QT lungo, la sindrome di Brugada è causata da anomalie dei canali ionici e può determinare alterazioni gravi dell’attività elettrica del cuore, in modo particolare fibrillazione ventricolare.) La Genaissance ha messo a punto e ottimizzato un nuovo test nei suoi laboratori nel 2004.

Dato che si tratta di un test costoso, il Prof. Towbin ha detto che “Il costo si reduce drammaticamente quando si testano altri membri della famiglia dopo aver identificato la mutazione del gene nel caso indice. Quando è stata fatta una diagnosi certa prima dell’insorgenza dei sintomi, si è in grado di salvare quella vita a lungo termine”. Un probabile beneficio di questo nuovo test genetico è la possibilità di ottenere informazioni più specifiche sul genotipo: “Questa migliore valutazione del rischio individuale del paziente probabilmente porterà all’utilizzo di un minor numero di ICD in questa popolazione”.

Dott. Robert A. Vogel

Opinione ulteriore
Il Dott. Robert A. Vogel ha chiosato: “La sindrome del QT lungo è un esempio eccellente di malattia cardiaca che si manifesta precocemente con conseguenze fatali. E’ una sindrome con una chiara base genetica; al momento attuale conosciamo molto sulle sue cause genetiche e sulla sindrome stessa, grazie alle informazioni emerse nell’ultimo decennio. Possiamo ora offrire ai nostri pazienti un aiuto sempre maggiore e possibilità terapeutiche nuove, a mano a mano che la ricerca prosegue in questa complicata area di ricerca”.

Linee-guida
Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, et al. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices—summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines). J Am Coll Cardiol 2002;40:1703-19.

Bibliografia

1. Tristani-Firouzi M, Jensen JL, Donaldson MR, et al. Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) J Clin Invest 2002;110:381-388.
2. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism Cell 2004;119:19-31.
3. Zareba W, Moss AJ, Daubert JP, et al. Implantable cardioverter defibrillator in high-risk long QT syndrome patients J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:337-41.